近日，中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所研究員吳成鐵團(tuán)隊(duì)在免疫多細(xì)胞支架用于肌腱—骨修復(fù)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于期刊《科學(xué)進(jìn)展》，團(tuán)隊(duì)已將成果申請(qǐng)發(fā)明專利。

肌腱—骨界面連接著肌腱和骨骼，由肌腱、骨和纖維軟骨組成，具有復(fù)雜的分層結(jié)構(gòu)，包括梯度物質(zhì)成分、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表型，相鄰組織之間存在逐漸和連續(xù)過渡。這種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的界面連接了軟組織和硬組織，能夠進(jìn)行有效的機(jī)械應(yīng)力傳遞，緩解軟—硬組織界面處的應(yīng)力集中，充分發(fā)揮骨骼肌功能，在人體運(yùn)動(dòng)功能中起著重要作用。然而，由于界面處多組織再生能力差，生理環(huán)境復(fù)雜，一旦損傷，臨床上采取保守治療或手術(shù)修復(fù)，易形成雜亂無章的纖維血管瘢痕組織，引起界面結(jié)構(gòu)不良和機(jī)械強(qiáng)度減弱，導(dǎo)致患者愈后組織活動(dòng)受限。

開發(fā)出兼具多組織再生活性和免疫調(diào)節(jié)功能的組織工程支架，對(duì)于肌腱—骨天然結(jié)構(gòu)恢復(fù)至關(guān)重要。吳成鐵介紹，組織工程支架是一種能夠有效促進(jìn)損傷組織修復(fù)的治療方法，在肌腱—骨損傷領(lǐng)域引起相關(guān)研究人員的廣泛關(guān)注。然而，傳統(tǒng)生物材料傾向于增強(qiáng)與肌腱—骨界面直接相關(guān)的生物學(xué)功能，例如成骨分化或成肌腱分化，卻忽略了損傷部位周圍三維微環(huán)境的影響，特別是體內(nèi)免疫細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)。在各種免疫細(xì)胞中，由于與肌腱纖維化密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞在肌腱—骨界面損傷中越來越受到關(guān)注。

以往研究表明，通過減少肌腱—骨界面處的M1巨噬細(xì)胞積累，誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化，可使肌腱—骨界面獲得更好的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)特性。但由于組織老化、高肌肉負(fù)荷和壓力等原因，巨噬細(xì)胞中M1和M2的轉(zhuǎn)化往往在肌腱—骨界面處出現(xiàn)延遲，這會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥。眾所周知，免疫環(huán)境通常決定了組織損傷修復(fù)的結(jié)果。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)有助于組織修復(fù)啟動(dòng)，而過度炎癥反過來會(huì)阻礙組織修復(fù)進(jìn)展，導(dǎo)致?lián)p傷部位病理性纖維化或疤痕結(jié)構(gòu)的發(fā)展，從而降低生物材料的預(yù)期功能。

研究團(tuán)隊(duì)通過多細(xì)胞3D打印技術(shù)，將硅酸錳納米顆粒與肌腱—骨相關(guān)細(xì)胞相結(jié)合，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了具有免疫調(diào)控功能的多細(xì)胞支架，用于肌腱—骨界面一體化再生。免疫調(diào)節(jié)支架不僅能很好地模擬天然界面細(xì)胞表型組成和梯度結(jié)構(gòu)，同時(shí)在體外展現(xiàn)出多樣化的生物活性。在多種肩袖損傷動(dòng)物模型中，該支架實(shí)現(xiàn)了免疫調(diào)節(jié)、多組織一體化再生和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。

吳成鐵說，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了免疫多細(xì)胞支架，其中肌腱干/祖細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以分層方式分布在支架中，實(shí)現(xiàn)了肌腱—骨界面的模擬。得益于多細(xì)胞分布和硅酸錳納米顆粒，支架在體外展現(xiàn)了出色的成骨和成肌腱雙向分化活性，而且能夠通過誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化，調(diào)控免疫微環(huán)境。

此外，多細(xì)胞支架在大鼠肩袖損傷模型中實(shí)現(xiàn)了有效的免疫調(diào)節(jié)，顯著提高了修復(fù)后肌腱—骨界面的拉伸強(qiáng)度，并明顯改善了治療后肩部的運(yùn)動(dòng)功能。支架在兔肩袖損傷模型中也成功誘導(dǎo)了纖維軟骨再生、優(yōu)化了界面結(jié)構(gòu)、增加了膠原沉積，實(shí)現(xiàn)了肌腱—骨損傷的一體化再生。同時(shí)，在巨噬細(xì)胞耗竭的大鼠體內(nèi)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了支架的免疫調(diào)節(jié)功能是體內(nèi)增強(qiáng)多組織再生的一個(gè)重要原因。

記者了解到，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)通過對(duì)免疫生物學(xué)機(jī)制的探索，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)免疫多細(xì)胞支架能夠穩(wěn)定釋放錳離子，刺激巨噬細(xì)胞分泌前列腺素E2，從而增強(qiáng)多細(xì)胞的特異性分化?！懊庖叨嗉?xì)胞支架的構(gòu)建，為臨床上軟硬組織界面的一體化再生提供了一種前景廣闊的新策略?！?吳成鐵說。